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[老年护理] 抵抗阿尔茨海默病的幸运老人

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发表于 2019-11-6 23:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
2016年,一名73岁的老人特意乘飞机从哥伦比亚出发前往美国波士顿,好让研究人员扫描她的大脑、分析她的血液甚至基因样本。为什么研究人员会对这位老人如此感兴趣?因为她实在是太特殊了,或者说,太幸运了。实际上,老人携带有一种基因突变,这种突变已使老人家族中的多人在中年时就患上了阿尔茨海默病。但幸运的是,几十年过去了,老人似乎被病魔遗忘了,她的认知能力一直没有出现异常。研究发现,原来老人还携带有另一种基因突变——已知的阿尔茨海默病风险基因APOE也发生了突变。虽然尚不能证明,仅靠这种单一的突变就能对抗疾病,但研究人员表示,该结果至少让人们看到了以APOE为靶点研制新药的可能性。APOE是阿尔茨海默病的高风险遗传因素,共有3种常见的形式(等位基因),分别是APOE2APOE3APOE4。其中,最常见的是APOE3,它对阿尔茨海默病的发病风险没有影响;APOE4的致病风险最高,有近半数的阿尔茨海默病患者携带这种基因;APOE2则具有降低发病几率或延缓发病的作用,但在人群中十分罕见。长期以来,研究人员一直希望将APOE作为治疗的靶点。美国康奈尔大学的团队甚至考虑将具有保护性的APOE2基因注入到那些携带两份APOE4基因的高危人群体内。但问题在于,有关APOE的机制也并没有完全研究清楚。APOE编码的蛋白质名为“载脂蛋白E”,能与脂类结合并将其运送至包括大脑在内的全身各处。研究发现,APOE4似乎促进了阻塞阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样蛋白的沉积。但在临床试验中,淀粉样蛋白分解药物却起不到任何作用。这样一来,研究人员便没有任何理由去尝试以APOE为靶点的治疗方案。直到这名“幸运”的老人出现,研究人员才意识到,APOE还可能通过另一种方式影响疾病的发病风险。老人所在的家族携带有编码早老蛋白的基因突变(presenilin 1)。携带这种基因突变的人大多在40左右就开始出现认知问题,但这位老人直到70岁才开始出现轻微的认知障碍。通过对其大脑进行断层扫描,研究人员发现老人大脑中沉积的淀粉样蛋白并不比其他家族成员少,但却没有出现任何神经元受损的迹象,也没有发现阿尔茨海默病的另一个特征——异常折叠的tau蛋白。也就是说,使老人免受疾病痛苦的保护机制并非是避免淀粉样蛋白质堆积,这也支持了现在医学界比较主流的“tau蛋白才是关键”的观点。老人携带阿尔茨海默病的高风险遗传因素,扫描发现,其大脑内部存在大量β-淀粉样蛋白堆积(红色),但几十年来却一直未出现认知障碍问题。图/AARON SCHULTZ进一步研究发现,老人携带的APOE3基因(原本对发病风险没有影响)发生了一种名为Christchurch的突变,削弱了APOE蛋白与脂类的结合能力。此外,研究人员发现这种突变还能阻止APOE与名为硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)的分子结合,而HSPGs就像地毯一样覆盖在神经元和其他细胞上。巧合的是,APOE2也具有阻止APOE蛋白和HSPGs结合的能力。也就是说,特定的突变让老人携带的APOE3基因产生了与APOE2类似的保护作用。那么,APOE2究竟如何降低阿尔茨海默病的发病风险呢?有一种可能是:有害的tau蛋白要依靠HSPGs才能在细胞间进行传递,因此,APOE越不容易和HSPGs结合,tau蛋白的传递难度就越大。当然,研究人员也谨慎地表示,这一假说仍需更多研究实验来证实,一旦能证明妨碍APOE的结合能力才是治疗阿尔茨海默病的关键,未来的治疗策略便可以此为目标展开:利用抗体或小分子锁定APOE蛋白,干扰它与其他分子结合;或通过基因编辑改变APOE的结构,人为制造Christchurch突变;再或者干脆使用“基因沉默”方法减少APOE产生……
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